877-272-6226
授予者：Pinku Mukherjee，PHD
机构:斯科茨代尔的梅奥诊所
项目标题：直接递送到胰腺肿瘤部位的免疫调节疗法的发展
奖项：2007年胰腺癌行动网络飞行员补助金
奖励期限：2007年7月1日 - 2008年6月30日（无成本延期：2008年8月31日）
金额：60,000美元
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传记亮点
Mukherjee博士在英国伦敦大学获得免疫学博士学位，并一直是梅奥诊所学院的助理教授和梅奥诊所免疫学系的细胞免疫学主任。她最近加入了位于夏洛特的北卡罗莱纳大学，担任生物学系癌症研究Irwin Belk教授。她之前的专业参与包括担任宾夕法尼亚州立大学高级研究员;印第安纳大学医学中心资深科学家;梅奥诊所医学院副顾问。穆克吉博士的研究重点是胰腺癌免疫治疗策略的发展和与胰腺癌相关的免疫耐受。她曾担任美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的评论员。
项目描述
癌症疫苗为胰腺癌提供了一种有吸引力的治疗方法。它们可以直接靶向肿瘤部位并具有更少的副作用。此外，通过对肿瘤特异性蛋白产生免疫记忆，它们可以防止转移和疾病的复发。然而，到目前为止，这一切都没有成为可能的，因为肿瘤已经采用了成功逃脱识别和免疫细胞杀害的方法。先前已经用适度的临床反应测试了几种可逆转免疫逃逸的药剂，因为药剂在整个身体中全身施用，并且可能从未到达肿瘤部位。在资助的项目中，新的免疫调节剂将使用作为载体的肿瘤特异性MUC1-抗体直接靶向胰腺肿瘤部位。该研究假设当Muc1 / Kras的疫苗与直接递送到胰腺肿瘤的新型免疫调节剂结合时，将产生强大的抗肿瘤反应以及强烈的记忆响应。使用产生自发性胰腺癌的动物模型和模仿人类疾病的动物模型来测试假设。结果可以为如何将其他药剂靶向胰腺肿瘤部位，并帮助制定新的组合方式，以治疗局部和播散肿瘤。
结果/结果
最有价值的结果涉及适当的小鼠模型的开发，称为PDA.muc1小鼠;创建与免疫调节剂如CpG-ODN，Celecoxib或1MT缀合的肿瘤特异性MUC1单克隆抗体。并产生几种主要胰腺癌细胞系。用MUC1疫苗+塞克西布+低剂量吉西滨的PDA.muc1小鼠的治疗表现出巨大的承诺。基于临床前效果，已设计临床试验，并举行了与FDA的ind ind会议。
具有共轭的MUC1抗体的数据显示以下引人注目的结果：（1）缀合的MUC1抗体以高效率识别和结合各个阶段的MUC1的人胰腺肿瘤，表明抗体可用于靶向胰腺肿瘤的所有阶段体文;（2）CpG缀合的MUC1-抗体的肿瘤内注射诱导小鼠中初级和继发胰腺肿瘤负荷显着降低。将抗体依赖性细胞细胞毒性（ADCC）确定为由CPG活化的NK细胞介导的主要作用机制。缀合至1MT或Celecoxib的MUC1抗体本身表示抗肿瘤效应的大部分，并且必须与MUC1疫苗结合以诱导协同抗肿瘤反应。仅当共轭抗体与MUC1疫苗合并时，才观察到记忆响应。
最后，分析阶段0,2,3和4个胰腺癌组织和血液（从Mayo临床生物起草中获取）清楚地表明，PGE2和VEGF等促炎因子的循环水平随着阶段而显着增加．然而，MUC1水平虽然明显高于年龄匹配的法线，但阶段没有增加。肿瘤内抑制细胞的肿瘤内水平，例如T-调节细胞和骨髓抑制细胞，阶段显着增加，证明了一种高度免疫抑制的微环境，这些微环境是非有利于免疫干预的。这些免疫抑制因子的增加与PCNA染色增加相关，表示高增殖的肿瘤细胞。
得到教训
最大的挑战是在一个为期一年的项目中，及时产生足够的三倍转基因小鼠。确定正确的用药路线是至关重要的。全身抗体注射不如瘤内注射有效。激活先天免疫系统的重要性不容忽视。这表明ADCC可能是单克隆抗体抗肿瘤细胞的作用机制之一。此外，当免疫调节剂与肿瘤特异性单克隆抗体结合时，增强的ADCC活性可以降低肿瘤负担。NK细胞增强ADCC可诱导不同程度的肿瘤破坏，有助于抗原释放，有利于抗原提呈细胞摄取抗原，以及肿瘤特异性t细胞反应。
下一步
设计人源化的临床试验的共轭抗体，并确定（a）抗体治疗是否逆转胰腺癌进展期间观察到的免疫抑制肿瘤微环境，（b）如果促炎因子影响先天免疫应答的激活，则作为NK细胞和ADCC，在胰腺癌患者中。Mukherjee博士计划研究潜在的诊断和/或预后目的的这些因素。
后续资金
来自资助项目的初步数据用于编写Mayo胰腺孢子的项目4。资金状况待定。该项目也已作为独立RO1提交。
与资助项目相关的出版物
Tind TL，Subramani DB，Basu Gd，Bradley JM，Schettini J，Million A，Skaar T，Mukherjee P.．Muc1增强了肿瘤进展，并在自发胰腺癌的小鼠模型中有助于免疫抑制。J免疫学，2008.181：3116 - 3125。
http://www.jimmunol.org/cgi/content/abstract/181/5/3116
Basu Gd，Tinder TL，Subramani DB，Bradley JM，Asfayene A，Skaar T，De Petris G，Mukherjee P.．胰腺腺癌的进展随着疫苗和COX-2抑制的组合而显着阻抗。J.Immunology，2008。
Schettini JL，Tinder TL，Mukherjee P.．与肿瘤特异性单克隆抗体偶联cpg可局部增强NK细胞的抗肿瘤活性。第99届美国癌症研究协会年会，2008年4月，#3805。
http://www.aacrmeetingabstracts.org/cgi/content/meeting_abstract/2008/1_annual_meeting/3805?mamaxtoshow=＆hultformat= &author1=schettini＆shartfulltext=and&searchid=1&firstindex=0&sortspec=relevance&resourceType=hwcit.
